Prof. Dr. Weeber

Vergangenheit und Zukunft der Angelman-Syndrom Forschung

Prof. Dr. Weeber demonstrierte in einem beeindruckenden Vortrag weitere genetische und symptomatische Behandlungsansätze des Angelman-Syndrom.

Harry Angelman entdeckte 1965 erstmals die Erkrankung. Erst 1997 beschreiben zwei Artikel in der Ausgabe 15 von Nature Genetics das UBE3A-Gen als Ursache für das Angelman-Syndrom, unter anderem von Prof. Dr. Arthur Beaudet, der jetzt zum Beispiel maßgeblich an der ISIS Studie mitwirkt.

Anschließend versuchten die Wissenschaftler ein Forschungobjekt zu finden, bzw. zu erstellen, ein so genanntes Model. Dies war ziemlich schwierig, denn nach welchen Kriterien will man ein erfolgreiches Model bewerten. Als Beispiel nannte er eine schizophrene Maus ... Wie soll man erkenn, ob die Maus wirklich schizophren ist? 1998 geland es Dr. Beaudet eine Angelman-Maus zu züchten - dies konnte man genetisch nachweisen, das war ein sehr wichtiger Schritt. 2008 wurde auch ein Drosophila-Model (Fruchtfliege) bekannt. Man fragte sich, was man von dem Model lernen kann? Konnte man die Beobachtungen auf Menschen übertragen? So entschied man sich der Maus mehr Beachtung zu schenken, denn sie weist dem Menschen sehr ähnliche Gene auf, man kann ihre Motorik- und Lernprobleme gut beobachten und ihre Anfälle. Auf der molekularen Ebene konnte man die Veränderungen im Gehirn sehr gut erkennen. Also begann man verschiedenste Tests mit Angelman-Mäusen, denn die nächste Frage war natürlich: Kann man die erkennbaren Symptome im Model behandeln?

Hierzu gibt es mittlerweile vier Strtegien unter den AS Wissenschaftlern:

1. Theoretischer Ansatz: Wiederherstellung intakter Gene

Tatsächlich geland es Prof. Dr. Weeber bereits 2006 unter anderem gemeinsam mit Prof. Elgersma aus Holland eine Angelman-Maus genetisch weitestgehend wieder herzustellen: Lerndefizite und motorische Probleme wurden normalisiert, ebenso wie die Synapsenfunktion. Die Anfallshäufigkeit wurde reduziert. Die Methode ist allerdings nicht auf Menschen übertragbar.

2. Genetischer Ansatz: Aktivierung des väterlichen Arms auf dem Chromosomen 15, damit das UBE3A-Protein hergestellt wird

Dies gelang erstmalig 2011 mit Topotecan (siehe Vortrag Horsthemke).  Eine erste klinische Studie folgt durch ISIS mittels der ASO-Technologie.

3. Symptomatische Behandlung: Überwinden der biochemischen und physiologischen Defizite bei AS

Dies gelang 2012 mit Ampakinen und 2013 mit Na/K ATPase. 2015 gelang es Prof. Dr. Weeber mit Reelin. Seine Arbeit wurde erst vor Kurzem veröffentlicht. Ziel ist es mit Reelin, die Vernetzung der Nervenenden (Dendriten) herzustellen. Diese ist beim AS nur sehr mangelhaft und daher das Lernen nur schwer möglich. Aufgrund der guten Risiko-Wirkbilanz sind hierzu klinischen Studien geplant.

Ein weiterer Ansatz der symptomatischen Behandlung ist es, die GABA Konzentration im synaptischen Spalt zu erhöhen, denn durch das fehlende UBE3A-Gen befördert der GABA Extransporter GATI zu schnell das GABA aus den Neuronen. So entsteht eine Dysbalance in den Neurotransmittern. Hier gibt es gleich 4-5 Ansätze, die alle in klinischen Studien geplant sind. Z.B. A) Gaboxadol, als starker GABA Agonist und GATI Hemmer (geplante Studie durch Ovid Therapeutics Inc. in Chicago. B) Ketone Ester als Nahrungsergänzungsmittel als Ersatz zur Ketogenen oder Low Carb Diät zur Erhöhung der GABA Konzentrtion; C) Ganaxolone, als GABA Rezeptor Modulator um die Inhibitor Neutransmitter anzugleichen (geplante Studie durch MARINUS Pharmaceuticals Inc.).

 4. Ersetzen des UBE3A-Proteins (durch Gen- oder Viraltherapie)

Erste Ansätze gab es 2011 mit der AAV-Gentherapie. Highlight der aktuellen Forschung von Prof. Dr. Weeber ist dabei die Adeno-assoziierte Virengentherapie, die noch vor einigen Jahren so weit entfernt schien. Die Universität von South Florida hat es geschafft, spezielle Viren, die das spezielle UBE3A enthalten, in ihrer ursächlichen Funktion umzuprogrammieren. So dass diese Viren nun das fehlende Protein zu den AS-Neuronen befördern. Diese Forschung wird von dem Pharmaunternehmen agilis Intrexon aufgenommen, auch hier sind klinische Studien nach Abschluss der präklinischen Studien geplant.

Abschließend wies auch Prof. Dr. Weeber trotz aller Euphorie und der vielen anstehenden klinischen Studien noch einmal darauf hin, dass die Erforschung und Entwicklung von Therapien Zeit brauchen und 90% aller Klinischen Studien erfolglos sind. Nicht zuletzt weil alle Versuche bisher an genetisch identischen Angelman-Mäusen durchgeführt wurden. Zusätzlich bleibt der Unsicherheitsfaktor welche weiteren Funktionen UBE3A eventuell hat.

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