Prof. Dr. Horsthemke

Stand der genetischen Forschung und Therapie

Um über den Stand der genetischen Forschung zu informieren stellte Prof. Dr. Horsthemke zunächst noch einmal die vier häufigsten genetischen Ursachen mit Schaubildern dar: UBE3A Mutation (10%). Deletion (70%), Paternale uniparentale Disomie (5%) und der Imprintingfehler (5%). In 10% aller Fälle gibt es andere Ursachen oder "nur" eine klinische Diagnose. Er wies auf das hohe Wiederholungsrisiko von 50% bei der Mutation hin und zeigte die Funktion von UBE3A im Gehirn.

Bereits vor einigen Jahren konnten Angelman-Hautzellen (Fibroblasten) zu Nervenzellen reprogrammiert und Forschern in der ganzen Welt zur Verfügung gestellt werden. Man fand heraus, das in allen Gewebezellen des menschlichen Körpers das UBE3A-Gen abgelesen wird - nur im Gehirn leider nicht. Wichtig ist auch, dass immer der mütterliche Strang der DNA abgelesen wird und dass bei allen vier der häufigsten Ursachen das väterliche UBE3A vorhanden ist. So ist man auf die Idee gekommen den Ablesevorgang umzulenken, so dass die fehlende UBE3A-Information "einfach" vom väterlichen DNA-Strang abgelesen wird. Diese Methode nennt man "transcriptional interference" und sie wird schon erfolgreich angewandt. Tatsächlich wird die väterliche Information im Normalfall einfach "überlesen", da es keinen "Ablese-Befehl" gibt. Der Trick ist also auf dem väterlichen Allel (Arm, Strang) einen Hinweis anzudocken, so dass die UBE3A-Information nun doch verarbeitet wird. Dies ist im Mausmodell gelungen (darüber wurde schon vielfach berichtet). Mögliche Wirkstoffe hierfür sind Topotecan, ein Anti-Krebsittel, und Antisense-Oligonukleotide (ASOs). Topotecan ist momentan nicht Mittel der ersten Wahl, da es hochtoxisch ist und schwere Nebenwirkungen hat. Außerdem wirkt es unspezifisch, das heißt auch andere DNA-Bereiche werden betroffen und das kann für starke Probleme sorgen.

ASO's zeigten in Tests eine deutlich bessere Wirkung. Die Verabreichung gelingt (zum Überwinden der Blut-Hirn-Schranke) derzeit nur über eine Rückenmarks-Injektion. Der Pharmakonzern ISIS arbeitet im Moment an den letzten Modellen bevor eine klinische Studie zur Erprobung der transcriptional interference mittels ASOs beim Angelman-Syndrom durchgeführt werden soll. In 2015 soll das Wirkprinzip in drei Stufen sichergestellt werden: An einer "normalen" Angelman-Maus, an humanen Zellen und an "humanisierten" Mäusen. Eine Phase I Studie mit Angelman-Patienten ist dann für 2016 geplant.

Tatsächlich hat ISIS mit Studien zum beschriebenen Wirkprinzip größere Erfahrung. Zwei von elf Studien bei ISIS befinden sich in Phase 4, fünf weitere in Phase 3. Auch die Uniklinik Essen beteiligt sich an diesen klinischen Studien, z.B. zur Behandlung der genetischen Erkrankung SMA (Spinale Muskelatropie). Eine klinische Studie besteht aus vier Phasen. In der ersten Phase wird erprobt, ob das Medikament keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweist (Thema: Sicherheit und Verträglichkeit). Hier wird auch beobachtet welche Wirkung überhaupt erzielt werden kann und wie sich Veränderungen in der Dosierung auswirken. Im Prinzip wird in dieser Phase getestet, ob das Medikament überhaupt eine Wirkung beim Menschen erzielt. In Phase II wird noch einmal Dosierung die dementsprechende Wirksamkeit überprüft. Dies wird dann in Phase III im Vergleich zu einer anderen Therapie überprüft - die es beim Angelman-Syndrom aber garnicht gibt ... In der Phase IV werden vor allem Langzeitwirkungen beobachtet.

Insgesamt kann sich dieser Prozess über 10-15 Jahre hinziehen und zu jeder Phase scheitern! Es gibt natürlich Gegenbeispiele ...

 

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