Eine Anomalität des Chromosoms 15 ist die genetische Ursache des Angelman-Syndrom.

Chromosom 15

Es ist bekannt, dass die genetische Ursach­e des AS die Anomalität eines Chromosoms des 15. Paares ist (Magenis et al., 1990). Jeder Mensch hat 23 Chromosomen-Paare, wobei pro Paar jeweils eins von der Mutter und eins vom Vater stammt.Bei den meisten Kindern kann die Anomalität entweder durch direkte Untersuchungen des 15. Chromosoms unter dem Mikroskop (Durchführung einer Chromosomenstudie bzw. Karyogram*) oder durch molekular-genetische Methoden zur Untersuchung der DNS der Chromosomen aufgezeigt werden (Knoll et al., 1990).Bei 10-12% der AS-Kinder konnte allerdings keine Anomalität des 15. Chromosomenpaares festgestellt werden. Es ist jedoch möglich, dass die Veränderung bei ihnen zu klein ist, um sie mit dem jetzigen Stand der Technik erkennbar zu machen. Daher kann aus einem normalen Karyogram nicht geschlossen werden, dass das Kind nicht unter AS leidet. Das Karyogram zeigt in der Regel ein fehlendes Segment im proximalen Teil des langen Arms des Chromosoms auf (s. Diagramm). Eine „Standard“-Chromosomenuntersuchun­g (auch Giemsa- oder G-Bänder-Studie genannt) kann das fehlende Segment nicht sichtbar machen, da es zu klein ist, um mit Hilfe dieser Methode erkennbar zu werden.Es wird stattdessen eine spezielle Chromosomenuntersuchung durchgeführt, wo­­-bei das Chromosom zur besseren Übersicht gedehnt wird. Dies wird als Chromosomenuntersuchung mit hoher Auflösung bzw. Prometaphase-Chromosomenuntersuchung bezeichnet. Alternative Untersuchungsmethoden könnten angewendet werden; sie erfordern jedoch besondere Aufmerksamkeit und gründliche Untersuchungen durch ein Labor, dass sich gut mit der Chromosomen-Anomalität des AS auskennt.

*) Karyogram: paarweise Anordnung der Chrom. nach best. Kriterien zur mikroskop. Untersuchung

Das nachfolgende Bild zeigt eine Zeichnung des 15. Chro­mosomenpaares samt schematischer Darstellung.

Die horizontalen Linien links neben der schematischen Darstellung ­des Chromosoms repräsentieren die Grenzen der Region q11-13. Rechts werden DNS-Markierungen aufgeführt, von denen man weiß, dass sie in der Region q11-13 angesiedelt sind (d.h. IR39d); „cen“ ist kein Markierungsgen, sondern stellt Zentroser dar

 

Eine molekulare Untersuchung kann ebenfalls auf fehlende DNS-Regionen hinweisen. Mit Hilfe kleiner Nukleinsäure-Segmente, von denen man weiß, dass sie sich in diesem Bereich der DNS befinden, kann die DNS des AS-Kindes (meist im Vergleich zu der DNS der Eltern ) untersucht werden, um festzustellen, ob es fehlende Segmente beim 15. Chromosom gibt. Durch diese Methode hat man ermittelt, dass einige AS-Patienten relativ kleine Aussparungen der DNS aufweisen, bei anderen jedoch relativ große Segmente fehlen. Interessanterweise ist zu beobachten, dass alle klinisch die gleichen Merkmale aufweisen. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig. Diese Molekulartests werden zur Zeit lediglich von Forschungslabors durchgeführt, können jedoch in Zukunft auch der allgemeinen Diagnostik zur Verfügung stehen.

Die Chromosom- und Molekularuntersuchungen haben zu einigen bemerkenswerten Entdeckungen geführt. Man stellte fest, dass ein Kind mit fehlendem Segment des 15. Chromosoms dieses Chromosom stets von der Mutter geerbt hatte (Knoll et al., 1989). Unterzogen sich jedoch die Mütter ebenfalls einer Chromosomenuntersuchung, so konnten keine Auffälligkeiten ihres 15. Chromosomenpaares festgestellt werden. Anscheinend fand während der Entwicklung eines einzelnen Eies im Körper der Mutter eine Mutation oder Deletionsverletzung des 15. Chromosoms statt. Wenn dieses anomale Chromosom sich lediglich in einer Zelle im Eierstock befindet, würde diese Mutation selbst durch regelmäßige Chromosomuntersuchungen des Blutes der Mutter unentdeckt bleiben.

Andere Untersuchungen haben wiederum gezeigt, dass, wenn das Chromosom mit fehlenden Segmenten vom Vater kam (die Deletionsverletzung also im Sperma während der Spermatogenese stattfand), ein anderes genetisches Syndrom, das Prader-Willi-Syndrom (PWS), auftrat (Butler et al., 1986). Diese Krankheit ähnelt dem AS klinisch nicht und ist durch Fettleibigkeit, geringfügigere geistige Behinderung, kleine Körpergröße und andere Merkmale gekennzeichnet. Kinder mit PWS lernen leicht sprechen und haben selten Anfälle oder orthopädische Laufprobleme. Da aber vergleichbare Bereiche des 15. Chromosoms in Mitleidenschaft gezogen werden, gelten die Syndrome als verwandt.

Jüngst wurde ebenfalls entdeckt, dass einem AS-Kind das gesamte 15. Chromosom der Mutter fehlte, und es stattdessen zwei 15. Chromosomen des Vaters geerbt hatte (Malcom et al., 1991). In diesem Fall wird davon ausgegangen, dass das AS auftrat, weil die genetische Information der Mutter fehlte. In einigen Fällen von PWS wurde der umgekehrte Sachverhalt entdeckt; beide 15. Chromosomen kamen von der Mutter (Nicholls et al., 1989). Wenn diese Konstellation beim AS oder PWS vorkommt, bezeichnet man dies als uniparentale (nur ein Elternteil betreffende) Disomie (zwei gleiche Chromosomen habend).Wir wissen noch immer nicht genau, welche Gene durch Mutation AS auslösen, hoffen aber, dass die sich ständig weiterentwickelnde Forschung den Schlüssel zur genetischen Ursache des Syndroms finden wird, der ultimativ zu einer effektiven Behandlung und Vorbeugung der AS- und PWS-spezifischen Behinderung führen wird.

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